美国和欧洲地区围术期应用β-受体阻滞剂新指南：新进展或难免的灾难？

兰飞 翻译  王天龙 审校

首都医科大学宣武医院麻醉科 100053

    在2009年的后半年，发布的新指南旨在解决β-受体阻滞剂的新问题（关注美国心脏病学基金会/美国心脏学会[ACCF/AHA]的新进展）或包括对于β-受体阻滞剂围术期应用指南的最新理解（来自于欧洲心脏病学会专家委员会）（表1.）1-3。其中一项最重要的进展是起源于加拿大并由其整合的富有争议的围术期缺血评估试验(POISE)的影响4。这一试验的结果已经公布，并有了各种各样的意见报道。这一研究包括了超过8000个高危病人，超过80%的病人已知有冠状动脉、周围动脉、或脑血管疾病，并且40%的病人经历过血管手术。在所有的病例中，手术前均开始立即口服β受体阻滞剂，持续给予美托洛尔30天5-9。该研究的主要发现对于每个指南提出了重要的挑战。特别是，随着中风几率的增加（主要是致残）和一项非显著性的统计数字，由于具有显著临床意义的低血压这一重要危险因素导致的死亡（主要来源于败血症），应用β受体阻滞剂对于降低心脏缺血并发症（主要是无症状的肌钙蛋白释放，以及血运重建的需要和新发房颤）的效果确实被抵消了。

表1.比较ACCH/AHA和ESC对于围术期β受体阻滞剂应用的推荐和证据水平

ACCF/AHA: 美国心脏病学基金会/美国心脏学会;ESC:欧洲心脏病学会；IHD：缺血性心脏病；HTN：高血压、

ESC 高危手术：主动脉或大血管手术或外周血管手术

ACCF/AHA 临床风险因素：有IHD病史；代偿性心衰；脑血管疾病；糖尿病；肾功能不全（术前肌酐清除率>2 mg/dl）

ACCF/AHA中危手术=心脏风险1-5%:入腹膜内和胸腔内的手术，颈动脉内膜剥脱术；头颈部手术；骨科矫形手术；前列腺手术

ESC中危手术=心脏风险1-5%:腹部，颈动脉，外周动脉血管成形术， 血管内动脉瘤修复术，头颈部手术，较大的神经科或骨科矫形手术（髋和脊髓），移植手术（肺、肝、肾）较大的泌尿外科手术

ESC低位手术：心脏风险<1%：乳腺，口腔，内分泌，眼科，妇科，整形，较小的骨科矫形（膝），和较小泌外手术

ESC风险因素：IHD，心衰，脑血管病，要用胰岛素的糖尿病，肾功能不全/血液透析，年龄

    在美国，对于ACCF/AHA来说有相当大的压力，在那里第1等级的推荐是建立工作指标的基础，其在经济上影响医院和临床医师，不是赞成就是反对，这依赖于他们对这些指南的依从性10。在大西洋两岸（希望太平洋也如此），考虑到数以百万计的高危和老年病人要进行各种各样的择期手术，为延长生命或改善生活质量，伦理的标准是如此之高。因此，恰当的推荐是必须的。在90年代晚期到2000年初期，对于β-受体阻滞剂最初的广泛热衷使用，将其作为“魔力子弹”一样的治疗方法，随着许多围术期医生根据中立性的DIPOM和MAVS试验和轰动性的POISE试验的发表来使用，造成了β受体阻滞剂应用的泛滥。

    自从这一试验的发表，几乎得到了全世界的一致性意见，即在手术前紧急给予美托洛尔的常规剂量时（为了保证生理上必需β受体阻滞剂足够水平用于治疗研究中数以千计的不同病人），POISE治疗方案确实有一些危险性。然而，它确实强调关于过分热情的增加β受体阻滞剂的使用这一“历史的修正主义“评价界线，此时，基于高度选择的病人亚群的无力数据或不恰当的插入法而首次起草的POISE治疗方案用于大规模的病人。不管怎样，美国的指南可能认识到了一个推理，即试图彻底考查β受体阻滞剂在足够精确以至于在逻辑可行性和安全性上允许大范围实行的POISE试验研究中的有益作用将是不大可能的。这一问题由于缺乏来自于POISE组的关键词，刊号或长期的预后数据，并且不是在报道最初原文的其它刊物上而得以强化。在欧洲，语言多种多样，医疗保健体系不同，这些压力可能较少，就像他们的指南一般都有相当大的自由度。

    POISE这项研究对于指南的影响和COMMIT试验对于ACCF/AHA的影响是惊人的相似。COMMIT试验挑选了45000个病人，并且调查了早期侵入性治疗（从一入院开始）的广泛使用情况，即对于入院的持续心梗病人静脉给予美托洛尔13。在该项研究中，心室颤动的发生率以及在降低再梗死的发生率方面，随着心源性休克发生率的增加，积极治疗的有效性被抵消了。该研究，如POISE研究一样，有着明显的局限性，最为显著的是试验全部在中国完成。 但是，它直接影响了ACCF/AHA的指南和行为标准的制定，导致了在住院期间对于先前推荐的β受体阻滞剂处方被淘汰和限制使用，在缺乏大量的相对或绝对禁忌症的时候14。因此，ACCF/AHA专家组的反应是非常恰如其分的，在缺乏剂量滴定方法的时候紧急给予大剂量的治疗方案被认定为第III 类推荐。

    关于目前的或新的第I类的适应症，一些由欧洲的研究组织发表的文章，例如Poldermans 等，强烈推荐应用较低剂量的β受体阻滞剂，使用比索洛尔（一种高度选择的β-1受体阻滞剂，每日一次）缓慢滴注控制心率的方法对于具有高危层次的病人行各种外科手术是有效的15-17。然而，对于ACCF/AHA来说，很明显没有充足的迹象显示在美国这一具有不同公共健康体系的国家履行这一潜在昂贵的并且过程复杂的方案的时间表（复杂的原因在于缺乏源自于美国本土研究的大量数据）。很可能，这个因素就解释了为何缺乏任何新的第1类的推荐。确实，早先的第I类推荐被降级为第II类而没有任何的官方解释，例如，制定对术前检查发现确有缺血症状的病人行血管手术时应用β受体阻滞剂的方案。 因此，唯一保留的第I 类的推荐是对那些具备ACCF/AHA指南中其它的第I 类适应症的病人继续进行β受体阻滞剂的治疗。这个推荐经以前的指南进行了稍微的重述，其中的一些专用术语,如心绞痛治疗、症状性心律失常和高血压，被特殊加以强调18。经修改的措辞可能与第I类医学推荐的变更或缺乏有关。特别是，长期使用β受体阻滞剂治疗那些并不复杂的高血压患者（例如，已知或怀疑冠心病证据的缺乏），近来已经招致了批评，因为相对于采取不服用该种药物治疗的患者，应用它长期预后较差。由于在周围血管搏动波传导中的恶化造成的后负荷增加以及虽然相似的肱动脉压但是应用阿替洛尔出现的后负荷增加，均被看作是病理生理方面的关键因素19，20。

    目前ACCF/AHA第一类适应症的关注焦点是关于在围术期终止了β受体阻滞剂治疗的不确定风险。在文献中，风险的范围从没有危险到极大的危险，这取决于病人的种群，长期应用药物的指征，以及为了分析进行的研究设计21。虽然目前在贫血的病人中连续使用β受体阻滞剂没有被怀疑是有害的，但是目前的数据并不充分，而且目前的第I类推荐也是非常谨慎22。相反，也有证据显示贫血的患者中断治疗可能与围术期梗塞（PMI）的增加有关23。虽然关于继续使用血管紧张素转化酶抑制剂也有争论，但是这一话题很少考虑到尽管长期应用β受体阻滞剂的患者同时使用该种药物的比例也很大24，25。

    最有争议的临床问题是在以前本地病人上制定新的、可清晰地应用β受体阻滞剂的原则以达到预防目的，保留在第II类种类里面（不是a就是b）。对于ACCF/AHA指南的制定过程也有较多的评论，其细节过分依赖于第II类的推荐，但由于缺乏高质量的有效证据，并且第II类推荐所支持的临床观察非常无力26，27。随着很多的研究机构在面对有限的资源时将必要的重点（例如赔偿）放置在第1类的推荐上，第II类方案就很可能不被应用或者恰当的使用。

    ACCF/AHA指南几乎唯一地依赖于修订的心脏风险指数（RCRI）预报因子作为制定β受体阻滞剂治疗的主要标准28。然而，RCRI因其局限性已经受到批判，非常明显，在起初研究的病人种群中缺少开腹行腹主动脉瘤修补手术病人的辨别能力。但是，在预测主要不良预后方面（特别是在其它变量变更方面，例如年龄或动脉瘤大小和预测变量的最终累计数目）的能力上，它表现出强有力的一面；使用起来非常简单而且不涉及任何费用29-32。虽然有很多其它灵敏的和更特殊的预测因子，但是首要的新的生物标记，例如多肽苄氟噻嗪或炎性反应蛋白，当应用于病人时会涉及到很多额外的花费33。委员会低估了那些“次要的预测因子”的效果，包括Mangano等人应用Framingham长期心脏风险变量在最初的阿替洛尔研究中，因此这减少了合格候选者的种群34。仍然可以看到如果使用这些预测因子试验计划， 其中的一些已经在互联网上散播，可以提供足够充分的证据证明在未来应用这些指南的效果如何。

    POISE研究对于这些指南的主要影响是对于在先前受试病人群组中过分应用β受体阻滞剂的风险明确地提高了敏感性。因此，两个制定指南的机构都强调了一个非常保守的用药方法，关于初始剂量，剂量应按比例增加，以及手术前开始治疗的时间段。对于β受体阻滞剂的药代学和药代动力学的这个处理方法是基于一个由Poldermans研究小组完成的很有限的围术期研究，该研究中提倡在术前30天到术前一周应用低剂量的比索洛尔（所有的这些明显的证明是安全的）15-17。

    ESC委员会特别推荐的起始剂量不是2.5 mg的比索洛尔就是50 mg的美托洛尔，而ACCF/AHA并没有做出任何的特别推荐（可能是认识到服用阿替洛尔的普及型或应用美托洛尔的费用效益）。

    为了维持静息状态下60-70次/分的心率，ESC机构对于这两种药的滴定剂量有着更加明确的推荐，而ACCF/AHA将早期的60-65次/分的推荐放宽到60-80次/分。而在一定比例的病人中，上述范围可能会促进缺血的发生，我们知道一旦每搏输出量已经达到最大值，心指数就依赖于心率，就像当发生严重贫血时，所以应该在围手术期适当增加安全范围35。 这些推荐依赖的医学文献是基于已知患有冠心病或高血压的病人的大部分长期预后得出的，显示60-70次/分的心率有着最佳的生存率而较低范围的心率显示有着不良的生存率36-39。这些争论强调的是对于来源于一个特定背景下病人组群的使用中发现问题，那就是长期存活的这些病人精力更加充沛，围术期采用短期治疗。

    对于应用β受体阻滞剂控制心率与围术期预后之间的联系仍然存在着争议。一些荟萃分析试图在大型的随机对照试验中挑出有限的血流动力学数据，但是结果并不一致。Beattie等人和Biccard等人在分析较大的关于围术期心脏保护方面的随机对照试验时，得到了不同的结论，但是没有一个入选的数据来自于POISE40，41。Beattie 等人更高级的分析支持在心率控制和PMI下降方面存在着某种联系，提示短效美托洛尔效果较少，而对于服用钙通道阻滞剂的病人有叠加效应。两个研究都注意到了副反应和较好的心率控制之间存在着联系。在对非中心研究的内容进行较宽范围的分析评判中，例如，在气管插管期间β受体阻滞剂单独对于血流动力学的影响，Bangalore等人报道了最终研究的平均75次/分的心率与非致命性的心肌梗死的下降有关42。

    我们要考虑到提供保健服务的过程，并且不同国家有着相当大的区别。由于考虑到关于制定β受体阻滞剂应用的理想方法存在争议，所以有报道一些小规模的实施研究，即比较滴定剂量与固定剂量，在指南中人们给予了相当大的关注。意外的是，两组指南都没有报道最近在澳洲做了一个400人的多中心随机研究试验（大约一半人术前做了多巴酚丁胺应激试验），在那里常规护理（非滴定）与由护士指导计算的治疗方法相比较，在该方案中至少在术前7天开始应用低剂量的比索洛尔，滴定的目标心率是60次/分43。每组记录心脏缺血事件大约在6%，滴定组的病人有较高的低血压和心动过缓的发生率。这一研究提供了关于前瞻性追踪缺血预后结局的适时数据，这些结果都发生在第4天当日或之前。

    最终，对于β受体阻滞剂，钙通道阻滞剂，他汀类药物，α2激动剂，血管紧张素受体拮抗剂，阿司匹林，硝酸盐和其他临床上产生相关心肌保护作用的药物，当给予适当的病人身上，特别是在特定生理环境下，在最佳时期给予适当的剂量，这些都是没有争论的；相反，当不是如前所述的给予这些药物时，是有潜在风险的。大量的其它围术期的临床干预，例如硬膜外麻醉或镇痛，其它形式的疼痛治疗，体温管理策略，都可以显著地共同改变围术期发病率和死亡率这个最终的平衡，这是非常明确的。其它控制心率药理学方法，在围术期临床研究中不远的将来即将出现，包括可能应用I(f)通道抑制剂，伊伐布雷定，一种没有负性肌力作用的选择性减慢心率药物44，45。很显然，心肌损伤是真正的微观过程，它很可能发生在每天都要适应不同压力的高危病人身上46。随着越来越多的灵敏的肌钙蛋白测定法被推向市场，我们可以每天看到这些心肌损伤，并且目前，可能不能测定原因，寻找预防的方法和长期的预后结果。一项最近的报道显示肌钙蛋白T的低水平不仅与心肌梗死，而且与心衰和心血管死亡有着长期的关联，这引起了一个新的争论47。关于无痛性心肌缺血的重要性被看作为对一个不同的受损心脏的直接偶然联系还是间接无关，通过最近的大规模心脏病学的数据显示因急性冠脉综合征入院后发生非常短暂的缺血发作为附加的危险因素，这一围术期争论被突出强调。其它的数据显示在挑选的病人组中治疗可能是有益的48-52。然而，会导致缺血发生的激发试验仍然为临床实践的一部分，并且缺血预适应和现在的后适应被看作是心肌保护的形式。理清头绪，关于诊断，检查，和恰当的治疗仍然在概念上和操作上难以实施。

    可以认为，多关注围手术期的基础生理学、药理学和流行病学是恰如其分的。因此，许多当前这一领域的争论，即关于适应特定的药物干预时，例如β受体阻滞剂、血压、贫血和脑循环生理的作用被POISE研究带到了最前沿，这些争论将可能被预定义53-55。同样，更有分量的集中关注将会指导研究机构考虑相关的问题，例如：a)在不同类型的病人中，包括年龄，性别，种族和药物遗传学，β受体阻滞剂生理学参数是什么？并且它们是如何受共同发生的生理过程影响的，例如：老龄、贫血、输血输液和改变负荷的条件？虽然有相当充足的文献背景，但是各组对这一话题仅给予了粗略的考虑22，56-60。b) 每种β受体阻滞剂的药代动力学是什么，并且多长时间必需的治疗开始或结束其效应？最近的信息模糊了整体的分类效应方法，关于选择性β受体阻滞剂和非选择性β受体阻滞剂之间的有效性。例如，一种非选择性的β受体阻滞剂，卡维地洛，它的辅助的“多效性”和抗氧化及抗炎效应，经一个假设试验，显示它相比比索洛尔可能是更好的选择61-64。c)围术期发病率最主要的风险时期是什么时候，而且，事实上，有适应症的治疗方法是30天？如上所述，很少有证据显示支持这一持久的治疗43。必须承认的是，像这种多参数的方法是极度复杂的，但是其它的这些复杂的问题该如何回答？ 目前的处置过程变得越发有限，成为从危险的第III类实践指南中辨别出几乎无效的第I类实践指南的“难以避免的灾难”，将现实中临床争论的大多数留在了模糊的第II 类别。虽然在未来进行与POISE相似的另一大规模试验是可能的，但是具有讽刺意味的是，它又是不太可能的，也许是因为相反的原因使得POISE试验如此艰难；由β受体阻滞剂引起的中风甚至死亡将是最令人担心的，而不是对于β受体阻滞剂预定的效果的较大偏见。在21世纪，我们解决问题的办法必须要与快速进展的计算机知识和工作环境保持相同步调。如果不是绝对的适应症，让我们不要重蹈20世纪“难免的灾难”。