2009年美国麻醉学进展回顾

兰飞 翻译  王天龙 审校

首都医科大学附属北京宣武医院

欢迎阅读又一年的麻醉学回顾，编委会认为这些文章列举了麻醉学的新进展，“通过预见性的发现和提高，促进围手术期医学、重症监护和疼痛医学的技术和实践。”本年度，我们选择了12篇文章，平均分布在当前三个调查研究领域：围术期医学、重症监护医学和疼痛医学。大多数情况下，这12篇文章，通过编辑评论、封面图片、新闻发布，或者杂志网站的主页面进行突出展示。我们希望，在每年年底对2009年对麻醉学进展具有重要价值的简短概要进行总揽，会提示您这一年在美国麻醉学杂志所发表过的重要文章，也可以鼓励您第一时间阅读。

1. Bateman BT, Schumacher C, Wang S, Shaefi S,Berman MF: 非心脏手术和非血管手术的围术期急性缺血性中风：发病率、危险因素和预后. ANESTHESIOLOGY 2009;110:231–8

这一研究分析了全国住院病人的病例数据库，对经历结肠部分切除术、肺叶切除术/部分肺切除术，和全髋关节置换术发生急性缺血中风的几率进行评估，分别为0.7, 0.6, 和0.2%，并且每种手术随着病人年龄的增加，发生的风险也在增加（图1）。在许多方面，这一研究非常令人感兴趣，并且十分重要。首先，这一导致早产儿死亡、残疾和老年人自理能力丧失的严重并发症，吸引了大家的关注。而且，这篇文章报道的这一类病人发生急性缺血中风的概率远高于平常麻醉学委员会所发现的结果。第二，文章强调了我们需要拓宽我们的视野，而不要局限于手术室内，这是2009年麻醉学编委会的主题。第三，这一研究列举了大量来自管理的基本数据，用于论述真实情况下病人的安全问题。最后，我们将会监护年龄越来越大的病人，并且从这一研究中看到进行全髋关节置换术的病人，发生急性缺血中风的概率为0.2%，这突出了这些老年人身体的脆弱性，即使年龄很显然不是唯一的重要变量。

图1.外科手术和病人不同年龄组围手术期急性缺血中风的比例.

2. Waisel DB, Lamiani G, Sandrock NJ, Pascucci R, Truog RD, Meyer EC:麻醉学的学员获得知情同意时面临着伦理、实践和相关的挑战。ANESTHESIOLOGY 2009; 110:480–6

作为麻醉医师，我们与患者及其家属进行短暂的交流，但这是一段非常重要的时间，这需要我们快速而高效的彼此沟通许多信息，理解彼此间的需要和局限性。这篇文章描绘了对于麻醉学受训学员的一个教育计划，使用教育叙事研究方法让学员们识别在签署知情同意书这一紧张的交流部分中他们所面临的重要挑战。从表面上看，结果并没有令学员和培训老师意外：怀疑，过多误解信息，病人及家庭的愿望和医疗判断之间发生冲突。作者被这些受训者所反映的恐惧焦虑所震惊，但是也指出我们每个人都曾经经历并且会在行医中继续经历这些来自伦理、实践过程以及相关的挑战。高仿真模拟培训或许会帮助我们对在手术室中快速多变的情况作出更快和更好的反应，或者使我们的学习过程更加从容便利。这篇文章建议，在受训者成为成熟的医生之前，我们应有重要的教育培训机会，来提高病人和受训者之间的沟通。

3. Alkire MT, Asher CD, Franciscus AM, Hahn EL:电压门控钾通道抗体微灌注丘脑可使麻醉过程中的意识恢复. ANESTHESIOLOGY 2009; 110:766–73

我们所了解的涉及麻醉诱导意识丧失的神经学机制在过去的这些年有了相当大的进步，最近的一些证据显示了重要的麻醉皮层位置。丘脑显示出其提高感知信息和降低大脑运动输出的首要中转站作用，而这些以前作者曾提到过，即对于丘脑中央内侧核的胆碱能刺激可以反转七氟醚诱导的在受体和受体位点特定作用的翻正发射丧失。他们通过有系统的调节“通电开关”来控制唤醒，而麻醉药物，则通过阻断这一开关而导致意识丧失。在本研究中，Alkire 等展示了另外的证据，丘脑结构与麻醉的产生有关。由于众所周知尼古丁可以阻断很多钾通道，Alkire 等猜测麻醉药物导致的意识丧失可能与阻断中央内侧丘脑钾通道的一个亚群有关（Kv1.2通道）。使用地氟醚或七氟醚作用于大鼠，并且通过一种套管技术实施微灌注，使一种Kv1.2阻滞剂作用于中央内侧丘脑，发现30%的动物没有任何反应，13.4%的动物部分苏醒，16.5%的动物完全苏醒。这项研究显示，当钾通道阻滞剂被灌注到非常接近于丘脑内侧核时，在地氟醚和七氟醚麻醉期间会导致短暂的意识水平恢复(见图2)。当针尖位于中央内侧丘脑时，75%的动物可以见到唤醒反应。这些发现支持了一个观点，即这一皮层下区域是一个调节麻醉导致的意识丧失和/或唤醒现象非常重要的中转站，同时体内电压门控钾通道与调节产生意识消失的吸入麻醉药的麻醉效应有关。这一令人兴奋的调查结果可被用于进一步研究控制麻醉效应的结构和机制，同时可以作为一个基础去进一步探索识别麻醉导致意识消失的首要靶点。

图2.

图2 .在地氟醚麻醉时发现灌注阻滞剂产生的意识反应恢复是位点专一的 (A) 在箭头所指大鼠图片上显示中央内测丘脑靶点，位于左侧。放大的插图显示的是灌注位置（黑点），灌注后无反应的点与灌注后恢复意识的点对比。

 (B) 意识反应的恢复与中央内侧丘脑的灌注密切相关（A图中灰色突出的区域）。Alkire MT et al. ANESTHESIOLOGY 2009; 110:766–75.

4. Nouette-Gaulain K, Dadure C, Morau D, Pertuiset C, Galbes O, Hayot M, Mercier J, Sztark F, Rossignol R, Capdevila X:在大鼠连续区域阻滞麻醉过程中，布比卡因年龄依赖性导致肌肉毒性。. ANESTHESIOLOGY 2009; 111:1120–7

随着使用区域阻滞麻醉的普遍流行，导致通过置入外周神经阻滞导管连续输注局部麻醉药物的广泛使用，从而提高术后疼痛治疗的质量。最初，这些技术专应用于成年人，然后用于儿童，最近被用于新生儿。与应用局部麻醉药相关的并发症，包括肌肉毒性，已经在成年人中发现。但是，相对于小儿，我们不知道这一毒性反应的严重性和长期结果是否相似，更少或更严重。Nouette-Gaulain 等研究了这一问题。一组年幼的（3周）和成年的（12周）大鼠在8小时时间内，随机分配接受0.25%的布比卡因或者等张生理盐水注射。作者发现，布比卡因导致了线粒体三磷酸腺苷合成率的下降和大鼠肌肉超微结构损伤。这一发现并不新鲜，但作者发现年幼的大鼠线粒体的生物性能呈现出年龄依赖性损伤，以及肌纤维断裂和Z线胞质环流的明显增加，这些是新近发现的结果，并且令人担忧。虽然局部麻醉药的肌肉毒性在除眼科以外的手术中，没有发现其与成年人有临床相关性，但这一研究仍然让我们对年幼儿童应用这些技术时引起更高的关注。我们希望能围绕本研究展开后续的临床调查，以决定对于年幼儿童病人连续使用局部麻醉药物是否安全。

5.Thiele RH, Pouratian N, Zuo Z, Scalzo DC, Dobbs HA, Dumont AS, Kassell NF, Nemergut EC: 动脉瘤引起的蛛网膜下腔出血后严格血糖控制不会影响死亡率。ANESTHESIOLOGY 2009; 110:603–10; and Bilotta F, Caramia R, Paoloni FP, Delfini R, Rosa G: Safety and efficacy of intensive insulin therapy in critical neurosurgical patients. ANESTHESIOLOGY 2009; 110:611–9

在20世纪80年代，出自实验室的报道显示，高血糖会明显加剧急性中枢神经系统损伤的程度。这在很多情况下真实存在。麻醉学委员会很快接受了这一观点，并且做出废除在术中常规静脉输液中输注糖的决定。接下来，进行了许多临床人体研究，以期待寻找在高血糖和中风、心跳骤停和创伤性颅脑外损伤预后之间的关系。几乎所有研究均显示，在高血糖和预后恶化之间存在着密切联系。但是，迄今为止，即使拥有继发于氧缺乏时无氧糖代谢所致的细胞内酸中毒增加的这一数据优势，解释这一现象的准确机制仍然难以找到。后来对于大鼠的研究显示，应用胰岛素控制血糖可以减轻这一高血糖所致的有害作用。除了对中枢神经系统损伤的关注之外，已经有报道显示在综合ICU病人中严格的血糖控制可以有更好的转归。虽然这些结果已经很难复制，但是把严格的血糖控制扩展到有中枢神经系统损伤恶化风险的神经外科和神经重症监护的病人，看上去也符合逻辑。由Theile等和Bilotta等撰写的文章提出了关于神经重症监护病人血糖控制的重要议题。Theile 等收集并检查了从1995年至2007年834例动脉瘤性蛛网膜下腔出血病人的医疗记录。从2002年开始，从病人入院至出院进行严格的血糖控制，目标是维持血糖在90~120 mg/dl范围内。比较病人血糖控制之前和病人血糖控制之后治疗的预后，控制血糖可以有效降低高血糖的发生率。但是，并没有有效降低住院死亡率。这至少部分是由于血糖控制组低血糖发生率的增加（表1）。低血糖事件的发生与死亡率的增加相关。Bilotta等观察了483例在ICU治疗的颅脑手术病人，对于他们行严格血糖控制(79–110 mg/dl) VS 传统治疗，进行前瞻性随机分析。严格血糖控制组发生低血糖的事件几率几乎是对照组的三倍。血糖控制减少了ICU的停留时间和感染的几率，但没有影响到6个月后的Glasgow预后评分和死亡率。每个研究都有其局限性，但累积起来，这两个研究让我们对于神经重症监护病人血糖控制方面有了更进一步的理解。虽然这两个研究发现严格血糖控制方案降低了平均血糖浓度，但减少的值要适量。同时，低血糖会更加频繁出现，而这会给受损的大脑更多的压力。我们现在知道，在ICU期间系统的干预，即严格的血糖控制可能会带来危险，这远大于它所带来的好处。在治疗这些病人时，我们应该考虑这一问题。若允许血糖控制范围更高，这可能会出现不同的结果。在大多数实验室研究中，高血糖加剧缺血或外伤性脑损伤的阈值大约为180 mg/dl。

表1.发生低血糖的多变量分析结果

                                                                  比值比（95%可信区间）          p值

治疗:严格的VS传统的胰岛素治疗                      8.941 (4.947–16.157)              < 0.0001

性别：女性VS男性                                            0.866 (0.536–1.400)                 0.5579

年龄(作为一持续变量)                                        1.014 (0.995–1.033)                 0.1482

SAPS II(作为一持续变量)                                     1.000 (0.987–1.013)                 0.9782

糖尿病 是VS否                                                0.547 (0.229–1.308)                 0.1752

高血压 是VS否                                     1.034 (0.456–2.341)                 0.9369

冠心病 是VS否                                     1.851 (0.733–4.673)                 0.1923

超重或肥胖（BMI>25）是VS否                              2.790 (0.676–11.516)               0.1560

入组时的血糖值（作为一持续变量）                     0.996 (0.988–1.004)                 0.3609

6. Santoni BG, Hindman BJ, Puttlitz CM, Weeks JB, Johnson N, Maktabi MA, Todd MM: 在直接喉镜和经口气管插管过程中使用手动稳定手法（MILS）可使喉镜叶片施加的的压力增加. ANESTHESIOLOGY 2009; 110:24–31

对于已知或怀疑有颈髓不稳定的患者中进行直接喉镜或其它方式的气管插管，推荐应用MILS手法以便最大程度减少颈髓损伤。但是，MILS手法也可影响喉部显露，同时在气管插管过程中会导致潜在的低氧血症。因此，对于MILS的临床实施有了重新考虑。以前，这一研究小组已经报道，在尸体的损伤模型上应用MILS手法进行直接喉镜插管导致颈椎部位出现明显半脱位。Santoni 等人拓展了以前的研究，并且增加了新的有信服力的证据，显示在直接喉镜插管过程中应用MILS的害处。应用尖端新技术来衡量沿喉部喉镜力量的分布，可以清楚的发现，应用MILS直接喉镜的力量是不使用MILS的两倍，而且，虽然力量增加了，但是会出现声门显露下降和插管失败。作者得出结论，即在存在颈椎不稳定和声门显露受损的情况下，使用MILS方法引起的喉部力量继发性增加，潜在的提高了病理性头颈部移动的机会。这一研究联合其它研究机构的研究成果对在应用直接喉镜过程中使用MILS方法的益处提出质疑。

7. Payen J-F, Bosson J-L, Chanques G, Mantz J, Labare` re J: 在ICU中，疼痛评估与机械通气应用降低有关：一项DOLOREA的事后调查分析. ANESTHESIOLOGY 2009; 111:1308–16

在本期的这项研究中，44个法国ICU中心包括了1381个机械通气病人，获得了大量数据并进行事后调查分析。作者指出，进行2天的疼痛评估病人更有可能在疼痛过程中接受镇静水平评估、非阿片类药物使用和专用的镇痛设备，并且更有可能接受更少的安眠药物。而且，进行疼痛评估的病人机械通气时间会更短(8 vs. 11 days; P _ 0.01)。应用经过调整的倾向性评分，进行疼痛评估的病人相对于没有该评估的病人脱离呼吸机的时间更早，转出ICU更快。这项研究属于观察性研究，因此因果关系不能明确证实，同时镇痛和镇静的相互关系也非常复杂。但是，我们认为这项研究属于ICU中关于疼痛和其后果的基础性研究，原因如下：第一，该研究主要关注三个主要领域：即麻醉、重症监护和疼痛；第二，很少有相关研究强调ICU中的疼痛控制，几乎没有研究表明疼痛评估是影响重症病人预后的一项因素；第三，大家更加关注重症病人的疼痛、舒适度和行为，因为这些会影响病人的长期预后。这个研究说明，方法学方面的困难影响着这一新的研究课题。非常值得注意的是，在DOLOREA 的研究中仅仅有42% 的危重病人进行了2天的疼痛评估。在你们的ICU呢？

 8. van Dorp ELA, Kest B, Kowlaczyk WJ, Morariu AM, Waxman AR, Arout CA, Dahan A, Sarton EY: 吗啡6-葡糖苷酸会快速提高老鼠和人类疼痛敏感性而不依赖阿片受体活性. ANESTHESIOLOGY 2009;110:1356 –63

虽然吗啡是标准镇痛药物，但是使用它会出现不良反应。这些不良反应包括呼吸抑制、恶心、镇痛耐受、精神依赖性和痛觉过敏。大多数的这些好处和不良反应归因于母体药物，即吗啡，但是众所周知为吗啡的代谢产物，例如吗啡-6-葡糖苷酸和吗啡-3-葡糖苷酸在人体内具有生物活性。最近，有报道指出吗啡的代谢产物吗啡-6-葡糖苷酸不仅具有镇痛特性，而且能提高疼痛敏感性。在这项研究中，van Dorp等使用老鼠和人类受试者完成了一个平移研究。研究者对吗啡-6-葡糖苷酸的止痛效果和镇痛特性进行测试。给予吗啡-6-葡糖苷酸会使正常的老鼠产生镇痛效果，但是对于阿片受体敲除的老鼠会产生痛觉过敏。当阿片受体阻滞剂阻断阿片受体时，也会出现痛觉过敏。在人类中，当阿片受体被阻断之后，给予吗啡-6-葡糖苷酸会提高痛觉敏感性（图3）。由于吗啡-6-葡糖苷酸会随着长期给予吗啡产生累积效应，或者在肾病病人中，吗啡-6-葡糖苷酸的这些效应会导致药物不良反应。因此，吗啡-6-葡糖苷酸这一代谢产物不仅会镇痛，而且会通过产生不依赖阿片受体的痛觉过敏而抵消镇痛作用。

图3.

Fig. 3.在人类志愿者北京输注纳洛酮过程中，给予  0.4 mg/kg 吗啡-6-葡糖苷酸（M6G）时对受试者热痛反应的影响。在背景输注过程中，M6GInfluence of morphine-6_-glucuronide (M6G) 产生了即刻的和持续的痛觉过敏反应。给予纳洛酮静脉冲击量是0.043 mg/kg （下箭头），在给予M6G注射(上箭头)之前的30min，然后以0.043 mg/kg /h的速度持续泵入。. Reprinted with permission from van Dorp ELA, et al. ANESTHESIOLOGY 2009; 110:1356–63.

9. Cohen SP, Bogduk N, Dragovich A, Buckenmaier CC, Griffith S, Kurihara C, Raymond J, Richter PJ, Williams N, Yaksh TL:经孔硬膜外应用依那西普治疗坐骨神经痛的随机、双盲、安慰剂对照、剂量反应和临床前完全性研究。ANESTHESIOLOGY 2009; 110:1116–26

麻醉医师们常常为那些由于椎间盘突出导致神经根性痛的病人提供疼痛治疗。对于坐骨神经痛，应用硬膜外腔激素注射的方法达到短期疼痛缓解已经很多年了。最近一些科学研究显示，由椎间盘突出物产生的肿瘤坏死因子可能是导致神经根痛和由椎间盘突出导致坐骨神经痛的主要原因。作用于肿瘤坏死因子的药物已经被用于治疗许多种类的炎性疾病，例如关节炎和银屑病。Cohen等提出硬膜外腔给予作用于肿瘤坏死因子的药物可能会对治疗神经根性痛和由椎间盘突出导致的坐骨神经痛有效，因此可能是除硬膜外激素注射的另一种选择。他们进行了一项实验测定依那西普，这一抗肿瘤坏死因子的药物，是否会导致神经毒性。在比格犬上经硬膜外使用该药没有出现任何神经毒性的临床症状。组织病理学的检查也没有发现硬膜外应用依那西普导致神经毒性的证据。为了在人类进行安全性评估，研究者在患有神经根性痛的病人中实施了硬膜外依那西普注射。这部分研究显示，根据临床评估和检查，没有发现毒性反应。这个研究指出应该着手进行硬膜外依那西普临床试验，以便评估治疗由椎间盘突出导致神经根性痛的有效性。

10. Binshtok AM, Gerner P, Oh ^*, Puopolo M, Suzuki S, Roberson DP, Herbert T, Wang C-F, Kim D, Chung G, Mitani AA, Wang GK, Bean BP, Woolf CJ: 利多卡因与携带永久电荷的钠通道阻滞剂QX-314联合应用会在啮齿动物中产生长期持久的伤害性感受阻断。ANESTHESIOLOGY 2009; 111:127–37; and Ries CR, Pillai R, Chung CCW,Wang JTC, MacLeod BA, Schwarz SK: QX-314在老鼠中产生长期持久的局部麻醉作用，并受瞬时受体电位香草醛体（辣椒素受体）的调控。ANESTHESIOLOGY 2009; 111:122–6

基于在伤害性感受的神经药理学方面最新进展，研究者们继续在开发长效和选择性阻断的神经阻滞剂上取得了明显进展。这一相关研究已经是连续第三年在该回顾中出现，该文章调查了应用非渗透Na通道阻滞剂通过进入活化的辣椒素TRPV1通道产生抑制伤害性感受的作用。这一年，两篇论著降低了辣椒素可能导致神经毒性和疼痛的关注，通过展示在无辣椒素的情况下应用非渗透性局麻药QX-314（N -乙基利多卡因）产生的镇痛作用。 Binshtok等通过说明辣椒素与利多卡因联合应用对于促进QX-314的作用是多余的，利多卡因同样也可以激活TRPV1通道。实际上，在TRPV1基因敲除的小鼠上，相对于单独注射利多卡因，在神经周围注射利多卡因和长效选择性伤害性感受阻滞剂的混合物，会产生一种减弱而不是消除的效果。

Ries等指出通过单独应用高浓度QX-314可以产生长效的感觉阻滞。即使在缺少辣椒素或另外一种外源性TRPV1激动剂的情况下，QX-314也呈现有效。 该现象的部分原因是，通过使用TRPV1拮抗剂即capsazepine（辣椒素受体阻滞剂），减弱了具有神经阻滞效应的TRPV1通道内源性激活。但是，也有证据指出，TRPV1不是QX-314进入的唯一机制。总之，这些研究推动我们向药效长效持久、对伤害感受具有选择性的局部麻醉更近一步。