凝血障碍和产后出血―治疗相关知识
Barbara Scavone, M.D. Chicago, Illinois
赵磊 翻译 王天龙 审校 首都医科大学宣武医院
讲座目的
讲座开始会简单介绍正常凝血以及正常妊娠过程中凝血系统的改变。之后会着重于产后出血情况下凝血系统的变化。接着，会探讨产后出血治疗相关知识；将包括冷沉淀物治疗的讨论和重组活化因子VII（rVIIa）的使用。最后，探讨一些未来研究方向。
凝血级联
Roberts发表于2004年的综述，对凝血系统做了精彩的描述，此处简短概括：旧的观点着重于凝血级联的“内源性”和“外源性”途径，内源性途径由血浆因子激活，外源性途径由细胞成分特别是组织因子（TF）－活化的因子VII（VIIa）的受体激活。通常认为内源或外源途径都可以激活因子X，最后导致凝血酶的形成。现在学者们意识到，这两种途径比以往理解的更加互相依赖，较新的观点着重于细胞层面的凝血机制。组织因子，存在于血管周围的血管外细胞，在损伤或血管破裂时暴露。之后组织因子与血浆中的VIIa形成复合物。该TF/VIIa复合物于TF结合细胞，激活因子IX和X。这称为凝血的初始相。
活化的因子X（Xa）激活因子V成为Va，并在TF/VIIa结合细胞表面形成复合物。Xa/Va复合物将少量的凝血酶原转变为凝血酶。这小量的凝血酶数量上足以激活血小板、因子VIII、因子V和因子XI。这些事件构成了扩增相。激活的因子IX（IXa）在活化的血小板表面与活化的因子VIII（VIIIa）形成复合物，IXa/VIIIa复合物在血小板附近激活更多的因子X。在活化的血小板表面，Xa与Va结合，将大量的凝血酶原转换为凝血酶。这一过程称为凝血酶爆发。这一阶段生成的凝血酶的数量足以激活凝血酶激活的纤维蛋白溶解抑制物（TAFI），对于对抗纤溶以形成稳定的凝块非常必要。
存在一些控制机制限制凝血活性，使其限于血管损伤的部位。组织因子通道抑制物（TFPI）在TF结合细胞抑制TF/VIIa/Xa复合物。存在于完整内皮细胞的血栓调解蛋白与过量的凝血酶形成复合物，凝血酶/血栓调解蛋白复合物激活蛋白C，后者与其调解蛋白－蛋白S共同灭活Va和VIIIa。另外，抗凝血酶与凝血酶形成复合物，并使其失活。凝血酶/抗凝血酶（TAT）复合物可作为凝血过度的敏感指标。抗凝血酶还灭活因子VIIa、IXa、Xa、Xia和XIIa。
最后，我们谈谈纤溶系统。组织纤溶酶原激活物（t-PA）和尿激酶激活物（u-PA）催化纤溶酶原形成纤溶酶。纤溶酶随即溶解纤维蛋白凝块。大量的凝血酶，如凝血酶爆发所产生的，可以诱导TAFI，TAFI与活化的因子XIII（XIIIa）共同抑制纤溶酶活性。如此量的凝血酶对于形成稳定的凝块很必要。纤溶酶原激活物抑制物（PAI）-1和-2可抑制t-PA和u-PA。
正常妊娠凝血系统
正常妊娠过程中会出现高凝状态，表现为促凝物质增加，抗凝物质和纤溶活性下降。怀孕期间，因子V、VII、VIII、IX、X和XII的浓度增加，vwF因子和纤维蛋白原浓度也增加。实际上，由于怀孕期间血浆量增加，纤维蛋白原成倍增加。出现活化蛋白C抵抗以及蛋白S的浓度和活性下降。由于PAI-1增加，纤溶抑制，出现胎盘源PAI-2，抑制t-PA和u-PA；t-PA水平下降。TAFI浓度升高。D-二聚体、TAT复合物和凝血酶碎片-1和-2（凝血酶形成的产物）的增加都提示怀孕妇女高度的凝血活性。这些变化在分娩时达到峰值，可能是由于胎盘剥离部位凝血底物的释放。分娩时血小板活性和凝血活性的增加达到最大，约3小时后出现继发的纤溶。围产期TAT复合物的形成和D-二聚体水平达到最高。发现胎盘TF表达升高，TFPI表达下降。这最可能是胎盘植入部位的重要止血效应。
凝血异常相关的产后出血
大多数出血状态，如严重创伤情况下，都会出现高凝。相反，产后出血表现为凝血异常，而且与出血量或晶胶体输注导致的凝血因子稀释不成比例。最近，一些作者试图对这种低凝进行分类和定量。Chaibitt前瞻性鉴别了全部13402产妇中的128位产后出血患者（产后出血率＝约1％）。产后出血定义为产后24小时内的子宫出血，并且在人工探查宫腔并静脉给予缩宫素和前列腺素（法国国家指导）后持续出血。作者进一步将产后出血分为严重或不严重。严重类患者需要至少满足下列标准之一：血色素低于基础值≥4g/dL；输入压积红细胞≥4单位；需要止血干预如子宫动脉栓塞或结扎或子宫切除；或死亡。其他都为不严重类。在产后/产后出血的最初数小时内定期进行血液分析，测定凝固、纤溶和内皮损伤。两组间存在明显区别。严重产后出血组患者，纤维蛋白原、凝血酶原、因子V、抗凝血酶水平降低，血小板计数降低。最明显的区别是纤维蛋白原浓度，在产后出血早期即发生改变，早至0时刻（产后出血诊断并首次检查实验室指标；产后60~80分钟）。0时刻纤维蛋白原水平低于200mg对于严重产后出血具有100％的阳性预测值；0时刻纤维蛋白原水平高于400对严重产后出血的阴性预测值达79％。伴随这些因子和血小板的减少，可以发现TAT复合物和D-二聚体水平升高，提示消耗性凝血异常。而且，由于在0时刻纤维蛋白原降低的水平两倍于血色素的下降，感觉血液稀释不能解释两组间纤维蛋白原浓度的区别。严重和不严重组间纤溶标记物和内皮损伤没有区别。
最近研究了产后子宫切除时的凝血状态。十二例进行了产后子宫切除的患者，与对照组十二例存在产后出血/子宫切除风险（例如前置胎盘、怀疑胎盘置入等），但实际并未出血的患者进行了比较。在决定实施子宫切除（子宫切除组）或基础点（对照组）以及产后不同时间间隔，获取血液标本，分析凝血和纤溶参数。子宫切除组纤维蛋白原浓度低于对照组，这一区别在决定子宫切除的第一份血标本即差别明显，并持续48小时（研究持续的时间）；另外，子宫切除组血小板和抗凝血酶III水平较低。这些发现被认为与子宫切除组过度的血管内凝血状况一致。而且，他们纤溶酶原浓度较低，可能提示继发的纤溶。
综合这些发现可以解释，过度的凝血酶形成导致产后出血患者消耗性凝血异常。可能伴有一定程度的继发纤溶。这使一些学者推荐对产后出血者的纤溶蛋白原水平早期监测，并用冷沉淀物积极治疗低纤维蛋白原血症；最终推荐需要进一步的研究。
重组因子VIIa
药理学
因子VIIa不仅与TF相结合，而且与凝血酶激活的血小板具有低度的亲和力。在生理浓度下（血浆中约1U/mL）没有意义，但在药理浓度下（要求血浆中30~80U/mL）变得有意义。药理剂量的因子VIIa可以绕过因子VIIIa和IXa，直接激活活化的血小板表面的因子X成为Xa。足量的因子X激活可以导致小量的凝血酶爆发；例如，足够的凝血酶导致TAFI激活和可以对抗纤溶的凝块产生。凝血酶接着激活更多的血小板。药理浓度的rVIIa本身可以增强血小板的聚集和粘附。在美国FDA唯一允许使用rVIIa的情况是，对外源性因子VIII和IX有抗体介导的对抗的血友病患者；然而，已经报道了使用rVIIa的多种临床情况，包括血小板异常、严重肝病、严重创伤、心脏、前列腺和肝脏手术以及产后出血。每年越来越多的患者使用rVIIa治疗，多数使用于说明之外的情况。
随机对照试验
一些研究非血友病患者使用rVIIa有效性和安全性的随机对照研究已经证实了使用相关的益处。两组创伤病人（钝挫伤和穿通伤）随机使用附加rVIIa或安慰剂的标准治疗。在钝挫伤患者，与安慰剂组相比，使用rVIIa减少红细胞输入（减少2.6单位红细胞）和大量输血的几率（14％对33％）。在穿通伤患者，类似的趋势并不明显。两个应用rVIIa组的严重并发症和死亡率都有下降的趋势。与安慰剂组相比，颅内血肿患者使用rVIIa治疗可以减轻血肿的生长（16％对29％），90天严重残疾率和死亡率降低（18％对29％）。肝移植手术使用rVIIa减少患者输血。在非冠心病的复杂心脏手术，体外循环后使用rVIIa减少需要输血的患者比例，以及减少输血的数量（10例使用rVIIa的患者中两例输入了13单位红细胞，10例安慰剂组8例输入了105单位红细胞）。耻骨后前列腺切除术患者的随机对照研究发现，与对照组相比，使用rVIIa治疗组病人失血和输血量减少。以上任一实验没有发现血栓性事件发生率的升高。
最近对于rVIIa超说明使用的随机对照研究的Cochrane系统评价鉴定了6个研究预防使用rVIIa的随机对照研究，以及7个治疗性使用的研究。6个预防性使用的研究没有得出有益或有害的结果，虽然有减少输血患者人数以及增加血栓性事件数量的趋势。在治疗性使用的研究中，没有明显的益处或害处，虽然有降低死亡率的趋势。该荟萃分析有许多限制。临床环境存在较大差异，如本身的病理状况、实施的手术、出血量以及其他治疗等。而且，普遍缺少量效研究使之不能成为好的实验设计，而且一些试验使用了不适当的剂量间隔设定。最后，由于参与实验的一些医生相信rVIIa的效果，一些试验出现了交叉。
产后出血
没有关于产后出血情况下使用rVIIa的随机对照研究。因此多数推荐基于病例报道或系列病例的数据。Franchini综合了27篇报告中65例妇科或产科出血使用rVIIa的病例。在65例患者中，62例据医生判断获得了阳性反应（出血减少或停止）。然而由于本身病理状况的不同：32％的患者存在子宫迟缓，22％有阴道或子宫裂伤，17％有胎盘异常，9％发生了HELIP综合征，这些数据的解释较为困难。另外，对于使用rVIIa的标准或是阳性反应的构成没有统一的标准。同时应用传统的治疗如新鲜冰冻血浆和冷沉淀物也使判断rVIIa的反应变得不可靠。要提出的是，没有血栓性事件的发生。
网站haemostasis.com在英国和欧洲作为rVIIa超说明使用的国际登记处。Sobieszczyk从数据库中选出了25例产后出血的病例。包括了6例阴道分娩，5例阴道分娩后行子宫切除，6例剖宫产，8例剖宫产后子宫切除。本身病理状况的信息未收集。25名患者中，8名诊断为弥散性血管内凝血（DIC），1名因心脏瓣膜病使用香豆素治疗。使用rVIIa后，18名患者（72％）被判断为出血停止，6名（24％）出血减少。一名患者（4％）对治疗没有反应。作者再一次提醒，所有对治疗反应的判断均是无对照的，很可能存在偏移。没有记录到血栓性事件。
北欧委员会收集了九个欧洲国家产后出血使用rVIIa的数据。病例经国家调查鉴定，由报告病例的医生完成标准化的病例报告表。要求医生主观将rVIIa反应分类为“出血减少”或“出血不变或恶化”。2000~2004年间，报告了113个类似病例。其中97例，rVIIa为治疗性使用（如标准治疗被判定失败，如子宫切除后持续出血）；16例为预防性（在使用其他成功的干预如其他方面稳定的子宫切除，同时应用rVIIa）。113例病例中包括60例子宫迟缓，31例产道损伤，18例前置胎盘，34例不同原因的产后子宫切除。临床医生认为治疗使用单次剂量80％有阳性反应，预防使用时75％。总的无反应率为14％。发生了4例血栓栓塞，无法判断是否与rVIIa使用相关，总共5例死亡。与其他作者类似，该报告的作者得出结论，需要该情况下rVIIa使用的随机对照试验；但是这样的实验实施困难。
安全
rVIIa使用后血栓性事件的发生率低。然而，读者需要谨记，rVIIa最初是用于凝血障碍的患者；另外，多数情况下作用部位是TF暴露的血管损伤部位，并不是全身性的。根据rVIIa说明书，还不清楚血友病患者治疗后血栓性事件的风险，但估计较低。说明书进一步建议小心用于DIC患者，可能有全身血栓栓塞的危险，以及小心用于存在血栓性事件风险的患者（如产后患者）。一篇对继发于抗凝治疗、肝硬化或严重创伤后凝血障碍患者rVIIa使用安全性的综述，收集了13个随机对照试验，超过1100名患者。认为在rVIIa与安慰剂对照组之间血栓性事件的发生率没有差异。提示可能存在血栓性事件风险的患者已经如同生产者的推荐被排除原始试验。
美国FDA拥有不良反应报告体系，接受许可后用药的不良反应的报告。医生自愿报告，故数据库会低估不良反应发生率。最近FDA不良反应报告系统对rVIIa和血栓性事件进行了综述。168篇报告了185例血栓事件。包括认为由于血栓事件导致的36例死亡。52％的事件发生于给药后24小时内，21％发生于2小时内。rVIIa和不良事件的因果关系被认为存在于79％的时间内。从这些数据无法推断真正的发生率，如同无法作出因果关系的推断。综述的作者警告，对于处于易发血栓状态的患者，rVIIa可能更具血栓形成性，如怀孕，并号召其他学者寻求随机对照实验以确立rVIIa超说明使用的有效性和安全性。
在Mayer颅内血肿的研究中，提到rVIIa与安慰剂比较，血栓性事件发生增加三倍，虽然P值仅为0.12。有趣的是，剂量增加出血事件也增加，使人推测血栓栓塞可能是剂量相关的现象，可以通过使用最小有效剂量使其发生风险最小化。
推荐剂量和使用
报道的产后出血的中位剂量是32~73ug/kg，报道的剂量范围是13~120 ug/kg。推荐剂量是40~60 ug/kg，如果症状没有改善15~30分钟之内重复。血清半衰期约2小时。费用较贵：1.2mg瓶装超过1200美元，4.8mg瓶装超过4500美元。（费用信息基于芝加哥西北纪念医院药房的资料）如果rVIIa被证实对产后出血安全有效，这些费用需要与子宫切除、ICU停留、无法再生育和死亡率这些因素权衡。
多学科的欧洲特殊委员会基于系统的文献并使用改良Delphi方法，制定了指南，对rVIIa超说明使用推荐如下：
1． 首先使用常规疗法；rVIIa的使用不能推迟手术或栓塞；
2． 首先使用传统血制品替代；
3． 纠正影响凝血的因素，如低温、低钙血症和酸血症；
4． 如果使用上述方法仍持续大量出血，使用rVIIa；
5． 维持血小板计数大于50000，纤维蛋白原水平高于50~100mg/dL，pH值＞7.20；
6． 将该药的超说明使用，告知患者和/或家属。
由以色列多学科特殊委员会制定的指南，包括了许多关于常规治疗方法和血制品以及纠正酸血症和低温的同样建议。
总结
产后出血常发生凝血异常，最常见是消耗性的。这种凝血异常似乎与出血量或血液稀释的程度不成比例。推荐早期积极监测低纤维蛋白原血症，并使用冷沉淀物治疗。对于常规治疗如输入血制品、栓塞、手术，使用rVIIa应该认为是辅助而不是替代。对于常规治疗无效的大量出血，推荐使用rVIIa，初始剂量40~60ug/kg，如果临床状况未改善，15~30分钟内重复。最终的推荐需要随机对照试验的结果。
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